在给市场和患者创造惊喜的路上，科伦博泰的ADC药物从未止步。
2025年ESMO大会上，科伦博泰以口头报告形式公布了HER2 ADC博度曲妥珠单抗（A166，舒泰莱®）治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一项III期研究结果，在与经典HER2 ADC药物T-DM1的头对头对比中，该药呈现出PFS获益和OS获益趋势，实力可谓强悍。
就在不久前，博度曲妥珠单抗基于这项III期数据正式获批治疗HER2阳性乳腺癌，成为首个真正意义上实现HER2阳性乳腺癌二线及以上治疗全面覆盖的国产HER2 ADC，打响了国产ADC在这一关键领域的“突围战”。
01
兼顾疗效和安全性的新解
HER2靶向药市场中，最大的莫过于乳腺癌。作为全球高发癌种，乳腺癌中约15%~20%的患者被确诊为HER2阳性亚型，因此，这也成为了HER2 ADC竞争的主战场。
但要在HER2 阳性乳腺癌治疗领域脱颖而出，极度考验HER2 ADC的开发技术和策略，这也是为什么针对市场较大的未满足需求，当前上市的HER2 ADC仍屈指可数，国产药物更是长期缺位。
展开剩余88%在博度曲妥珠单抗之前，仅有三款HER2 ADC获批用于HER2阳性乳腺癌治疗。其中，荣昌生物的维迪西妥单抗仅限于肝转移人群，覆盖范围较窄。另两款进口ADC虽然获批了二线及以上全人群治疗，但罗氏的T-DM1疗效提升相对有限；第一三共/阿斯利康的DS-8201则需关注间质性肺病（ILD）等不良反应，部分患者无法从中获益。
而此次 ESMO 大会公布的博度曲妥珠单抗 III 期临床数据，彻底打破了这一治疗困境。研究数据显示，博度曲妥珠单抗对比T-DM1在接受过至少一线抗HER2治疗的HER2+ 晚期乳腺癌患者中，经BICR评估的ORR为76.9% vs 53.0%；mPFS为11.1个月vs 4.4个月，疾病进展或死亡风险降低61%；两组患者的mOS均未达到，但博度曲妥珠单抗组已呈现出获益趋势。
亚组数据分析进一步印证了博度曲妥珠单抗的疗效稳定性：无论患者既往接受过的抗 HER2 治疗线数如何，均能展现出一致的PFS获益——在既往接受过 1 线治疗的患者中，HR为 0.36；在既往接受过≥2 线治疗的患者中，HR为 0.39，体现出该药物在不同治疗阶段患者中的广泛适用性。
从整体疗效来看，博度曲妥珠单抗在首个与 T-DM1 头对头的 III 期研究中，实现了对经典药物的全面超越。在二线及以上治疗人群中，其ORR相比T-DM1提高23.9%，mPFS显著延长6.7个月，OS也呈现出明确的获益趋势（HR为0.62），为患者带来了更持久的疾病控制效果。
值得一提的是，博度曲妥珠单抗在安全性方面同样表现突出，其血液学和肝脏毒性发生率远低于T-DM1组。而与因ILD被FDA发出黑框警告的DS-8201相比，博度曲妥珠单抗ILD发生率仅为1.1%，且对血液系统及胃肠道的毒性较小，为患者提供了更为安全可靠的治疗选择。
可以说，博度曲妥珠单抗的出现，补平了现有同类疗法疗效与安全性难以兼顾的短板，也意味着属于国产HER2 ADC的时代，已经到来。
02
撬动差异化市场
虽然博度曲妥珠单抗靠击败先驱T-DM1打进了HER2 ADC的入围赛，但有DS-8201“猛虎”在前，后来者若想虎口夺食，拼的不仅是速度，还有差异化适应症、至少与DS-8201相媲美的疗效。在这一点上，博度曲妥珠单抗或许能给市场更来启示。
针对博度曲妥珠单抗，科伦博泰采取了“错位争锋”的策略。这一策略的核心逻辑在于，DS-8201虽然疗效卓越，但ILD这一安全性问题将会影响患者治疗，且患者用药后几乎不可避免地产生耐药。这意味着，DS-8201越是往前线推进，后线耐药或不耐受患者群体就越大，而这种缺口恰恰能为博度曲妥珠单抗创造更多治疗机会。
究其原因，得益于博度曲妥珠单抗差异化的分子结构设计。
从结构上看，DS-8201采用可裂解的GGFG四肽连接体，将拓扑异构酶I抑制剂作为毒素偶联至抗体，其DAR值约为8。这种设计能带来更强的疗效，但也会增加药物的毒性和免疫原性风险。国内也有不少药企选择沿袭这种设计路线，以提升药物的治疗效果，如最近达成BD交易的SHR-A1811。但作为DS-8201的“模仿者”，大多也会走上与其“正面硬刚”的道路。
相较之下，凭借自成一派的差异化设计，博度曲妥珠单抗可以瞄准不同的患者人群。其采用的毒素为新型微管蛋白抑制剂duostatin-5，通过可裂解Val-Cit连接子偶联，DAR值仅为2。这种独特的结构设计有助于提升ADC的稳定性，降低毒素脱落率，从而提高药效。由于稳定的连接子mAb偶联，博度曲妥珠单抗的血浆稳定性较好，而且与Duo-5相关的ILD风险较小。这种高有效载荷低毒性DAR设计，安全性更优。
简而言之，博度曲妥珠单抗可凭借差异化的结构设计切入DS-8201耐药或不耐受的患者群体，形成错位竞争，在不同的患者群中找到独占领域。现如今，DS-8201正基于DESTINY-Breast09研究的阳性结果，向FDA递交一线适应症补充申请，这也将为博度曲妥珠单抗释放更多市场空间。
这种 “以分子设计撬动适应症市场”的策略，有力印证了博度曲妥珠单抗巨大的商业化潜力。
03
结构设计再破局
除了通过特殊的结构设计与DS-8201形成差异化竞争，相比同payload设计的ADC药物，博度曲妥珠单抗的研究数据也十分能打。
除罗氏T-DM1之外，荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）、浙江医药ARX788的payload设计与博度曲妥珠单抗类似，均采用微管蛋白抑制剂毒素，但由于整体结构设计不同，疗效也存在差异。
RC48通过可切割的Val-Cit连接子将微管蛋白抑制剂MMAE偶联至HER2单抗Disitamab构成。根据RC48-C006研究Ⅲ期数据显示，维迪西妥单抗在肝转移HER2阳性乳腺癌人群中疗效优于对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）。在IRC评估中，RC48治疗组的mPFS达到9.9个月（vs.4.9个月），ORR为58.5%，DCR为94.3%，DoR达到11.2个月。其整体安全性可控，3级及以上TRAE发生率为37.7%，其中最常见的包括中性粒细胞减少（18.9%）和白细胞减少（5.7%），而外周神经病变发生率＜5%，未发生ILD。
ARX788则是通过非天然氨基酸定点偶联方式和不可裂解连接子，与微管抑制剂毒素AS269进行偶联而成。根据III期多中心研究ACE-Breast-02第二次中期分析结果显示，ARX788组的mPFS为11.3个月，优于对照组（拉帕替尼+卡培他滨）的8.2个月。此外，ARX788组ORR为63.8%，DoR为12.5个月。在安全性方面，ARX788组3级及以上TRAE发生率为41.4%，主要包括视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和ILD（5.9%）。
即使在同样采用微管蛋白抑制剂毒素的ADC中，博度曲妥珠单抗在疗效方面仍有优势。虽为非头对头研究，但可以看出博度曲妥珠单抗的mPFS处于同payload设计ADC药物的上游水平且ORR值更优。亦有证据表明，博度曲妥珠单抗的ORR或能与已获批用于二线治疗的最佳疗效的抗HER2药物相当。在安全性方面，博度曲妥珠单抗不会造成明显的ILD与血液学不良反应，最主要的不良事件集中在眼部，而这一不良反应可通过预处理和对症治疗有效控制。
由此可见，对比同payload设计的ADC药物，博度曲妥珠单抗在疗效与安全性的平衡上达到了新的高度。
04
结语
作为首个在头对头Ⅲ期研究中击败T-DM1并获批上市的国产HER2 ADC，博度曲妥珠单抗不仅以分子设计实现了疗效与安全性的平衡，更通过差异化适应症布局，撬动了市场空间。
这种以临床需求为导向、以差异化创新为根基的开发策略，使博度曲妥珠单抗成功地将市场机会转化为临床与商业双重价值，也体现了科伦博泰在“错位争锋”中开辟增长赛道的战略智慧。
参考资料：
1.《科伦博泰下一款ADC收获在即》，写意宣发
2.《维迪西妥单抗乳腺癌适应症获批 | 徐兵河教授: C006 Ⅲ期研究取得阳性结果，HER2阳性乳腺癌伴肝转移迎来高效低毒新方案》，中国医学论坛报今日肿瘤
3.《ADC新星ARX788 III期多中心研究亮相Nature子刊，HER2阳性晚期乳腺癌或迎来更优解》，良医汇肿瘤资讯
4.《稳定未能避免毒性：新码生物发表HER2 ADC三期临床结果》，UmabsDB
5. 西部证券、交银国际证券研报
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